3月28日，《細胞》（Cell）在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心汪勝研究組聯(lián)合上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所程建軍團隊、中國科學(xué)院上海藥物研究所徐華強團隊完成的題為Flexible Scaffold-based Cheminformatics Approach for Polypharmacological Drug Design的研究成果。該研究綜合運用化學(xué)信息學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、細胞功能學(xué)、在體動物行為學(xué)等技術(shù)手段，提出了“基于可變形骨架的化學(xué)信息學(xué)方法”（FSCA）的全新多靶點、多功效藥物設(shè)計理念，為治療復(fù)雜精神疾病的藥物開發(fā)提供了新路徑。

精神疾病的治療是醫(yī)學(xué)界的重要挑戰(zhàn)。這些疾病的發(fā)病機理異常復(fù)雜，癥狀表現(xiàn)千差萬別。以精神分裂癥與癡呆癥為例，這兩類精神病患既發(fā)生精神錯亂又表現(xiàn)出記憶力減退和思維混亂等認(rèn)知障礙。傳統(tǒng)的單一靶點藥物難以滿足患者的需求，而組合用藥面臨藥物體內(nèi)互作帶來的未知副作用風(fēng)險。因此，亟需研發(fā)出能夠同時作用于多個靶點的藥物。

以血清素2A受體與1A受體為例，這兩個受體是較多精神疾病藥物的主要靶點。匹莫范色林是選擇性拮抗血清素2A受體的藥物，在緩解精神分裂癥、阿爾茲海默癥和帕金森病相關(guān)的精神錯亂癥狀方面顯示出臨床療效，但未能延緩患者的認(rèn)知減退進程。此外，血清素1A受體的激動劑如坦度螺酮，能夠改善老年癡呆癥患者的精神錯亂癥狀。在精神分裂癥治療中，坦度螺酮與典型抗精神病藥物氟哌啶醇聯(lián)用可同時改善精神錯亂以及部分認(rèn)知功能。因此，該團隊嘗試設(shè)計同時作用于這兩類受體的多靶點、雙向活性的化合物分子，即拮抗血清素2A受體和激活血清素1A受體，以實現(xiàn)雙向調(diào)控精神疾病癥狀的目標(biāo)。

多靶點藥物分子在結(jié)合不同類型受體時可以發(fā)生形態(tài)轉(zhuǎn)化，通過調(diào)整分子本身構(gòu)象狀態(tài)和結(jié)合姿勢，以適應(yīng)不同受體口袋的形狀，對受體活性進行調(diào)節(jié)。

汪勝研究組基于多年來對受體結(jié)構(gòu)藥理研究發(fā)現(xiàn)，血清素受體家族的激動劑配體傾向采取“舒展向上”的結(jié)合狀態(tài)，而拮抗劑配體則傾向采取“彎折向下”的結(jié)合狀態(tài)。具有代表性的激動劑和拮抗劑分別是致幻劑LSD和抗精神病藥物盧美哌隆。LSD的麥角林四環(huán)骨架在受體中呈現(xiàn)近似平面構(gòu)象，而側(cè)鏈二乙基酰胺基團則伸展向上，結(jié)合于受體淺表口袋；與之相反，盧美哌隆的四環(huán)骨架在受體中呈現(xiàn)彎折構(gòu)象，與之相連的丁酮基氟苯基團則斜插向下，結(jié)合于受體的深部口袋。研究顯示，具備類似構(gòu)造的藥物，其結(jié)合受體的模式可預(yù)測藥效活性。在這一理念的啟發(fā)下，科研人員運用化學(xué)信息學(xué)手段在ChEMBL與Enamine兩個化合物庫中篩選出具備可變構(gòu)象特征的多環(huán)骨架，并連接第二藥效團氟苯環(huán)，使得完整分子在結(jié)合血清素1A受體與2A受體時可分別采取“舒展向上”和“彎折向下”兩種構(gòu)象狀態(tài)，從而實現(xiàn)激動血清素1A受體與拮抗血清素2A受體的雙向活性。為驗證這一理念，研究選取具有代表性的四環(huán)骨架與氟苯基團相連，合成了IHCH-7179，并在細胞功能實驗、復(fù)合物結(jié)構(gòu)解析、行為藥理學(xué)等多維角度驗證了該分子的多重藥理特性。

該研究鑒定出通用可變形骨架所應(yīng)具備的特征，并提出了全新的多靶點、多功效活性的藥物設(shè)計思路。這深化了科學(xué)家對復(fù)雜精神疾病藥物治療的藥理認(rèn)知，為未來開發(fā)更多、更有效針對復(fù)雜疾病的多靶點藥物提供了理論指導(dǎo)。

研究工作得到國家自然科學(xué)基金、國家重點研發(fā)計劃、上海市自然科學(xué)基金以及中國科學(xué)院青年創(chuàng)新促進會等的支持。